2022年1月6日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在Science上发表了题为“CAR-T cells produced in vivo to treat cardiac injury”的研究。该研究创新性地利用单次mRNA注射对心衰小鼠进行体内T细胞重编程，实现体内CAR-T治疗，成功修复了小鼠心脏的功能。这一研究有望为目前 CAR-T 疗法工艺复杂、周期长、价格高昂的难题提供解决路径。

全球每年有数十万人死于心肌纤维化导致的疾病。作为心衰的重要诱导因素，心肌纤维化是指心脏受损时由于长期过量生产纤维物质，使得心脏组织变硬、出现瘢痕，影响心脏的正常功能。目前，针对心肌纤维化的疗法非常有限。CAR-T疗法目前较常用于血液瘤治疗，但其在许多其他类型的疾病中也展示出了一定潜力。2019年，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的 Jonathan Epstein 团队就证实，CAR-T疗法可以靶向攻击过度活跃的心脏成纤维细胞，从而恢复心脏功能。

不过该疗法面临的一个问题是，成纤维细胞在人体内有着重要功能，尤其是在伤口愈合方面，而传统的CAR-T疗法基本都是在体外编辑制备再回输，而一经输入便能在人体内存续数月乃至数年时间，从而长时间抑制成纤维细胞，导致伤口愈合能力被削弱。因此，需要开发一种更加可控、效果持续时间更短的技术。

由mRNA创新者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院教授 Drew Weissman，宾夕法尼亚大学医学院首席科学官William Wikoff Smith、心血管研究教授 Jonathan  Epstein，“CAR-T之父”、美国宾夕法尼亚大学终身教授Carl H. June等人组成的研究团队设计出了一套全新的方案。

研究团队将mRNA封装在气泡状的微型脂质纳米颗粒（LNP）中，LNP能够识别 T 细胞高表达的CD5，从而特异性靶向 T 细胞；接着，研究人员将封装的 mRNA 注射至小鼠体内，当LNP进入T细胞后会释放出mRNA，mRNA对T细胞进行基因编程，使其成为可以靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)的CAR-T细胞。同时，由于使用LNP，mRNA被完全限制在细胞质内，无法整合到T细胞DNA上，因此重编程只是暂时性的，具有攻击性的T细胞只会存在几天，随后恢复正常，不再靶向成纤维细胞。

在小鼠实验中，研究人员发现，尽管攻击性的持续时间短暂，但mRNA成功重编码了大量的T细胞，使得小鼠心脏纤维化明显减少，心脏的大小与功能也修复至接近正常的状态。接受治疗一周之后，小鼠体内也没有发现抗纤维化的T细胞存续的证据。

“纤维化可以导致多种严重的症状，包括心衰、肝脏疾病与肾衰竭，而这项技术有望成为一种可拓展、可负担的手段来应对这些疾病，”领导这项研究的Jonathan Epstein表示，“这项研究最引人注目的突破在于，我们能针对特定的临床用途直接在体内编码T细胞，而无需将这些细胞从患者体内取出。”论文共同作者Drew Weissman表示，“标准化的CAR-T疗法需要在患者体外修饰T细胞，过程较为昂贵，并且难以拓展至更多普通的疾病，在体内打造功能性的T细胞，极大地延伸了技术的应用前景。”

虽然目前为止该项技术还处于动物实验阶段，但研究人员正在继续测试这种基于mRNA的瞬时CAR-T细胞技术的可靠性，希望能成功开始临床试验，造福更多患者。