毋庸置疑，抗体偶联药物（ADC）已经成为当前全球抗体药物研发的热门方向，它的春天已经到来！

从第一个ADC药物（Mylotarg）被FDA批准（2000年）至今已经有19年时间，研发到临床的路径无比艰难，期间被酪氨酸激酶（TKIs）、PD-1/PD-L1抑制剂和CAR-T的热浪不断冲击，但是科学家和临床医生始终没有放弃ADC这个品类药物的研发。

截至2019年11月，FDA共批准了6款ADC药物上市，包括Seattle的Adcetris、Genentech的Kadcyla和Polivy、Wyeth的Besponsa和Mylotarg。

其中，代表产品——抗CD30的Adcetris在2018年实现销售收入4.77亿美元（同比增长55%），抗HER2的Kadcyla则实现销售收入9.79亿瑞士法郎（同比增长8%）。

早在20世纪初，以“化疗之父”保罗·埃利希（Paul Ehrlich）为代表的医药学家们提出了“魔法子弹”的推论，旨在寻找一种化合物能够选择性靶向致病有机体而不产生其他副作用。

而真正意义上的ADC概念诞生于1958年，但当时技术比较落后，无论是细胞毒药物的活性、抗体技术还是接头连接技术都不成熟，直到1975年，第一个现代版的ADC才被报道。

2000年，首个ADC药物才被FDA批准上市，是由Wyeth研发的Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）。但是该药物在上市后的临床研究中联用化疗未能延长生存期且增加了毒性，因此2010年由企业主动撤市。Mylotarg上市后的10余年间未再有新的ADC获批。 

随着技术进步，ADC类药物毒性逐渐可控、安全性逐步提升。2011年获批的Adcetris和2013年获批的Kadcyla催化ADC研发热度升温，全球数十个药物陆续投入研发。

随着人源化靶向抗体的开发、细胞毒药物活性的提高、新型接头稳定性以及裂解效率的增强，ADC的发展也进入黄金时期，药物趋向于均一性和稳定性提升，药效增强。

Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）是由靶向HER2的曲妥珠单抗，与微管抑制剂DM1（一种美登素衍生物）通过MCC linker连接而成的ADC药物。

其中，曲妥珠单抗通过CHO细胞表达，MCC与DM1通过化学合成方法生产，平均每个抗体上连接3.5个DM1。

该药物于2013年获FDA批准上市，原研企业为罗氏旗下的Genentech。

• 截至2019年5月，Kadcyla获FDA批准的适应症为单药治疗：

• 接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物分别或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，患者需满足以下条件之一：接受过转移性乳腺癌的前线治疗或在辅助治疗期间或完成后六个月内复发；

• 在紫杉类和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后有剩余侵袭性病灶的HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗。

2018年，Kadcyla实现销售收入9.79亿瑞士法郎，同比增长8%，在罗氏抗HER2抗体组合中占比9%。

目前，罗氏已经凭借曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+Kadcyla完备构建了包含新辅助、辅助、一线、二线全流程的抗HER2靶向治疗，其中Kadcyla即定位于早期剩余侵袭性病灶的辅助治疗和转移性患者的二线治疗，竞争格局良好，临床刚需强劲。

值得一提的是，EMILIA临床试验（NCT00829166）结果显示，Kadcyla组 vs  拉帕+卡培组获得更优的治疗效果：

• PFS：9.6个月 vs 6.4 个月，p<0.0001，提升3.2个月；
• OS：30.9个月 vs 25.1个月，p=0.0006，提升5.8个月。

该试验结果表明，Kadcyla相比拉帕替尼+卡培他滨有更优秀的HER2阳性乳腺癌二线治疗获益，奠定了其临床治疗的强势基础。

此外，Kadcyla还展现出良好的安全性，发生率较高的3-4级不良反应包括血小板减少（15%）、转氨酶增加（8%），整体不良反应情况较为可控，安全性可接受。

Adcetris（Brentuximab Vedotin）是一种靶向CD30的抗体偶联药物，其组成部分包括：

其分子量约为153kDa，平均每个抗体分子链接4个MMAE，抗体通过CHO细胞生产，小分子通过化学合成，然后将二者通过Linker进行连接。

CD30主要在霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤中进行表达，在正常组织中表达量较低，是理想的肿瘤靶向治疗靶点。

截至2019年10月，Adcetris获得FDA批准的适应症包括：

• 联用多柔比星、长春碱和达卡巴嗪一线治疗III~IV期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；

• 自体造血干细胞移植后高复发或进展风险的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；

• 自体造血干细胞移植失败，或不适用自体造血干细胞移植而经历至少两线多药化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；

• 联用环磷酰胺、多柔比星和强的松一线治疗系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），或其他CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤（PTCL），包括血管免疫母细胞性T细胞和其他未另说明的PTCL；

• 至少一线多药化疗失败后的系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；

• 已经接受过前线系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或CD30阳性的蕈样肉芽肿（MF）。

在2011年获批上市后，Adcetris销售收入持续增长，其中原研企业Seattle负责美国、加拿大地区的销售，2018年实现销售收入4.77亿美元，授权武田进行全球其他地区的销售，2018年获得授权收入0.83亿美元。

恒瑞医药：广谱抗癌和克服EGFR-TKI耐药潜力的SHR-A1403

ADC类药物发挥作用仅需要抗原高表达和介导毒性小分子内吞，理论上可解决普通抗体在c-Met靶点的成药性问题。抗c-Met的ADC有望成为治疗窗大、安全性好的广谱抗癌药。 

截至2019年11月，国内抗c-Met抗体药物推进至临床阶段的包括岸迈生物的EMB-01和恒瑞医药的SHR-A1403，处于IND或临床前阶段的有恒瑞医药（美国临床）、复宏汉霖、贝达药业等企业。其中恒瑞的SHR-A1403是唯一的ADC药物，于2019年2月完成国内I期临床的首例患者入组，2017年1月获得FDA批准临床。

对于EGFR阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKI治疗普遍存在耐药问题，而大多数耐药肿瘤细胞中都会过表达c-Met，SHR-A1403则在临床前动物试验中克服了该耐药问题。未来SHR-1403有望成为EGFR-TKI耐药后c-Met阳性患者的新治疗选择。 

浙江医药：与Ambrx合作开发me-better潜力的ADC 

自2013年开始，浙江医药通过与美国Ambrx公司（拥有国际一流的蛋白质技术）进行合作进军ADC领域。

传统ADC是由疗效和毒性不等的偶联混合物组成。目前，通过定点偶联来获得单一ADC纯品已成为ADC领域新的研发方向。Ambrx的ADC是通过定点嵌入非天然氨基酸来实现在单克隆抗体上定点、定量接入抗肿瘤的小分子药物，以获得单一的ADC纯品。这相当于在“生物导弹”上精确地装上了“核弹头”，使得治疗更加安全、有效、定向。

2019年10月22日，浙江医药下属新码生物与Ambrx签订协议，合作研发并商业化许可CD70-ADC——ARX305产品。

目前国外有多款针对CD70的单克隆抗体或ADC药物处于临床研究状态，尚未有相关药物上市；国内也尚未有针对CD70的单克隆抗体或ADC的临床注册记录。

目前ARX305在美国处于临床前研究阶段，新码生物将逐步开展国内研发工作。 

其他ADC概览

国内还有很多ADC先锋，比如：

国内首个进入III期临床的HER2-ADC是百奥泰的BAT8001，该药物是曲妥珠单抗通过硫醚键与毒素-连接子Batansine共价连接而成。预计将在2021年完成临床研究总结报告并申报中国NDA。

荣昌生物的RC48，拥有丰富的在研适应症，包括HER2阳性的乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌和胆道癌，目前均已推进至II期临床。

其他进入临床阶段的ADC药物包括美雅珂的MRG001（抗CD20）和MAG003（抗EGFR）、百奥泰的BAT8003（抗Trop2）、复旦张江/交联药物的F0002-ADC（抗CD30）等，以上四个药物目前均处于I期临床试验阶段。

ADC类药物将抗体药的高度靶向特异性和小分子毒素的高毒性相结合，实现对肿瘤细胞的精准高效杀伤，有望实现临床优效，已成为抗体药研发的热门方向。

但该类药物的研发有同质化倾向，未来实现差异化的竞争优势，需要开发出更多新靶点，或通过寻找新的高效毒性小分子、优化linker设计、均一化DAR等思路来实现已有靶点的me-better或me-best。

期待未来ADC药物的发展！