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Nature综述:来看看全球癌症免疫疗法最新趋势
来源: 发布时间:2020-02-27

转载声明:本文经「药明康德」授权转载。

最近美国癌症研究协会(AACR)发布的2019年抗癌进展报告中表示,癌症免疫疗法已经与手术、化疗、放疗、靶向疗法一起,成为癌症治疗的支柱。癌症免疫疗法领域是一个进展迅速而且创新不断的领域。它仍然在吸引更多医药公司和研究机构加入,致力将科学创新转化为改变治疗模式的抗癌药物。这一飞速发展领域又涌现了哪些热门靶点?下一步的研发重心又在哪里?近日,纽约癌症研究所(Cancer Research Institute)的唐钧博士团队在Nature Reviews Drug Discovery上发表了一篇综述,对2019年8月和2017年9月的癌症免疫疗法研发管线进行了详细比较。今天,药明康德内容团队将与读者分享这一综述的精彩内容。

▲本文通讯作者唐钧博士(图片来源:Cancer Research Institute)


癌症免疫疗法研发管线持续扩展



癌症免疫(IO)疗法的研发管线在过去两年里继续扩展,目前疗法总数从两年前的2030种扩展到了3876种,增长了91%其中,细胞疗法增长速度最快,在过去2年出现了797种新疗法与之相比,溶瘤病毒领域新增的疗法数目最少,只有31种。

▲全球IO疗法研发管线一览(图片来源:参考资料[1])


从临床试验角度来看,T细胞的靶向免疫调节因子虽然只包含212种疗法,但是有3428个临床试验在检验这些疗法的疗效,占检验IO疗法临床试验总数的61%。因为这一疗法类型包含了目前免疫疗法中应用最为广泛,获批疗法最多的免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1/PD-L1, CTLA-4抗体),所以更多临床试验投入到这类疗法中并不意外。以默沙东(MSD)公司为例,该公司的重磅PD-1抑制剂Keytruda目前在超过1000个临床试验中接受检验。

▲癌症免疫疗法临床试验一览(图片来源:参考资料[1])


创新靶点增加78%



目前IO疗法的靶点为468种,与2017年相比增加了205种新靶点,增幅达到78%。对靶点的进一步分析表明,靶向非特异性肿瘤相关抗原(TAA)的疗法数目显著减少,这意味着研发重心正在向更具特异性的靶点转移

▲2017年和2019年癌症免疫疗法靶点比较(图片来源:参考资料[1])


如果比较一下2017年和2019年最热门的15个靶点,我们可以发现有10个靶点重复出现,它们包括大家熟知的免疫检查点蛋白PD-1、PD-L1、CTLA-4,治疗B细胞血液癌症的首要靶点CD19,这些靶点都已经有FDA的获批疗法。而靶向CSF1R的pexidartinib今年5月获得FDA批准,成为首款获批上市的CSF1R抑制剂

▲2019年癌症免疫疗法的15大靶点(图片来源:参考资料[1])


在2019年的综述中晋身15大IO靶点的5个新靶点包括B细胞成熟抗原(BCMA)。它正在成为继CD19之后,治疗B细胞血液癌症的热门靶点。目前,针对这一靶点的IO疗法不但包括靶向BCMA的CAR-T疗法,还包括多款双特异性抗体。另一热门靶点是CD47,这是一种癌细胞表达的“别吃我”信号,属于一种新型的免疫检查点。目前,多家新锐公司在开发CD47抑制剂,其中包括根据斯坦福大学Irving Weissman教授的发现而成立的Forty Seven公司。

其它三个新靶点是MUC1,CD20和WT1MUC1是一种高度糖基化的跨膜蛋白,在多种实体瘤中,对O-糖基化(O-glycoylation)的修改会形成经典肿瘤抗原Tn。MUC1高度表达和糖基化异常在包括三阴性乳腺癌等多种实体瘤中出现,因此成为靶向免疫疗法的新靶点。目前有多款靶向MUC1的CAR-T疗法和基于MUC1的癌症疫苗处于临床研发阶段。

CD20和新兴的CD22抗原一样,都是B细胞表面表达的抗原。目前有多款靶向这些抗原的CAR-T疗法,以及靶向CD19和CD20/CD22双重抗原的CAR-T疗法处于临床研发阶段,旨在更好地靶向B细胞,减低耐药性产生的几率。

WT1是威尔姆斯瘤1基因(Wilms’ tumor1, WT1)编码的转录因子。已有研究显示,它可能在白血病、乳腺癌、卵巢癌等血液癌症和实体瘤中起到致癌作用。目前,靶向这一靶点的免疫疗法类型主要为癌症疫苗,还包括以WT1为靶点的TCR细胞疗法

▲不同癌症免疫疗法类型包含的靶点数目(图片来源:参考资料[1])


将新靶点按照免疫疗法类型分类,可以看出T细胞免疫调节剂,其它免疫调节剂和细胞疗法在过去两年中新靶点的增幅迅猛在细胞疗法方面,寻找CD19以外的抗原治疗血液癌症,以及开发治疗实体瘤的抗原是新靶点产生的主要动力。而TCR疗法技术的成熟也让研究人员能够靶向癌细胞内部表达的抗原靶点。


在免疫检查点领域,目前的研究重心是开发与现有免疫检查点联用,能够增强它们的疗效,和/或扩展适用患者群的创新疗法。这一研发方向促进了T细胞免疫调节剂和其它免疫调节剂类型中新靶点的发现和应用。

对IO研发管线来源的分析表明,美国公司和学术机构开发的IO疗法为1837种,占全球总数的47%。中国开发的IO疗法达到614种,占总数的16%美国的IO研发管线在不同IO疗法类型之间的分布较为均匀。而中国的研发管线中,细胞疗法是是IO疗法的主流,达到376种,占IO疗法总数的61%。

▲拥有IO疗法最多的10个国家,其中美国和中国分列1,2名(图片来源:参考资料[1],编者按:中国的IO疗法图注有误,包含376种疗法的IO疗法类型应为细胞疗法,不是癌症疫苗。)


结语



自2017年以来,短短两年时间,IO药物研发管线中疗法数目增加91%,靶点增加78%,参与研发的机构数目也增加了60%这体现了业界对这一领域的高度重视和投入。可以预见,未来还将有更多改变癌症治疗方式的创新疗法出现。值得注意的是,美国虽然在全球IO研发管线中仍然处于领先地位,但是其它国家加在一起,IO疗法的数目超过了总数的50%。作者表明,IO研发活动从一个国家向全球扩展的可喜趋势,将为癌症免疫领域带来更多创新,为世界各地的患者造福


参考资料:

[1] Yu et al., (2019). Immuno-oncology drug development goes global. Nature Reviews Drug Discovery. doi: 10.1038/d41573-019-00167-9.

[2] Zhou et al., (2019). CAR T Cells Targeting the Tumor MUC1 Glycoprotein Reduce Triple-Negative Breast Cancer Growth. Frontiers in Immunology, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01149.

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